Năm Long Khánh thứ 6 (1572), Minh Mục Tông băng hà, Thái tử Chu Dực Quân kế vị, tức Minh Thần Tông Vạn Lịch hoàng đế. Hoàng đế tôn sinh mẫu Lý Quý phi làm Từ Thánh hoàng thái hậu (慈聖皇太后) ở Từ Ninh cung (慈寧宮).

Xét điển lễ của Minh triều chế độ, khi Tân Hoàng kế vị mà có Đích mẫu hoàng hậu và mẹ sinh là phi tần, thì tôn cả hai làm Hoàng thái hậu; riêng Hoàng hậu sẽ có tôn hiệu để phân biệt. Đại thần Trương Cư Chính vì muốn làm vừa ý Lý Thái hậu, kiến nghị đồng tôn phong hiệu cho Lưỡng cung Thái hậu, để Hoàng đế không phân biệt mà lòng hiếu khác nhau.

Khi Thần Tông Vạn Lịch hoàng đế kế vị, ông chỉ có 9 tuổi, Lý Thái hậu đích thân Thùy liêm thính chánh, tạm trông coi chính sự. Thái hậu băng tuyết thông minh, xử lý thỏa đáng, được đại thần Trương Cư Chính trợ giúp nên nhiều năm mọi sự bình yên. Bà có ảnh hưởng rất nghiêm khắc đối với Vạn Lịch Đế, và Hoàng đế đối với bà vừa phép tắc vừa nể sợ.

Năm Vạn Lịch thứ 6 (1578), Vạn Lịch Đế đại hôn, dâng tôn hiệu cho Lưỡng cung Thái hậu, phong hiệu của Lý Thái hậu là Từ Thánh Tuyên Văn hoàng thái hậu (慈聖宣文皇太后). Sang năm thứ 10 (1582), lại gia tôn thêm 2 chữ Minh Túc (明肅), toàn xưng Từ Thánh Tuyên Văn Minh Túc hoàng thái hậu (慈聖宣文明肅皇太后).

Sau nhiều lần gia tôn phong hiệu vào năm 1601 và 1606, Lý Thái hậu đã có phong hiệu dài nhất chưa từng có của một Hoàng thái hậu Nhà Minh, toàn xưng: Từ Thánh Tuyên Văn Minh Túc Trinh Thọ Đoan Hiếu Cung Hi hoàng thái hậu (慈聖宣文明肅貞壽端獻恭熹皇太后).

Năm Vạn Lịch thứ 42 (1614), ngày 9 tháng 2 (âm lịch), Lý Thái hậu qua đời, thọ chừng 70 tuổi. Thụy hiệu toàn xưng Hiếu Định Trinh Thuần Khâm Nhân Đoan Túc Bật Thiên Tộ Thánh hoàng thái hậu (孝定貞純欽仁端肅弼天祚聖皇太后), không có Đế thụy vì bà chỉ là phi tần của Minh Mục Tông, bà được hợp táng ở Chiêu lăng (昭陵) cùng Minh Mục Tông, biệt thờ tại Sùng Tiên điện.